O contributo de factores genéticos e não genéticos para a diversidade fenotipica dos doentes com fenilcetonúria: um estudo baseado no Programa Português de Rastreio Neonatal

A fenilcetonúria é um paradigma de uma doença metabólica monogenica relativamente comum na população europeia (1/11,031 nados vivos em Portugal) e aquela em que o rastreio e os programas terapêuticos de saúde pública têm sido implementados nos países desenvolvidos.

Está estabelecida a patogenicidade associada a muitas das mutações, mas existem dúvidas relativamente à importância das mais raras. Adicionalmente, por razões económicas, a pesquisa de mutações por sequenciação parcial é habitualmente interrompida sempre que uma mutação patogénica é detectada. O fundo haplotípico das mutações também permanence pouco estudado.

Estes três factores impediram uma aproximação sólida ao estabelecimento de associações não enviesadas entre fenótipo e genótipo.

Com este projecto, pretendemos:

(a) fazer a sequenciação completa de exões, distinguindo as mutações patogénicas de dos polimorfismos comuns e fornecendo uma base para o estudo de analises intragénicas de efeitos compensatórios ou agravantes

(b) a tipagem de marcadores auxiliares (SNPs e STRs não codificantes) permitindo a distinção de casos idênticos por estado dos idênticos por descendência e consequentemente a avaliação dos efeitos inbreeding e familiares assim como a demografia histórica das mutações.

(c) a avaliação de efeitos cis-acting e a detecção de delecções desconhecidas através do estabelecimento de haplotipos informativos alargados/longos. A caracterização detalhada dos casos de fenilcetonúria de um ponto de vista genotípico irá contribuir para a compreensão do peso relativo da variação genética na região codificante e das exposições ambientais no espectro fenótipico observado

(d) identificar agregações (clusters) na distribuição geográfica dos casos de fenilcetonuria no norte de Portugal, de acordo com genótipo, fenótipo metabólico e características clínicas, e (e) quantificar a associação entre o genótipo e o perfil bioquímico e clínico, de acordo com os factores sociais e demográficos e a adesão às restrições alimentares impostas.

Usando a informação obtida dos casos previamente diagnosticados e seguidos iremos construir modelos que forneçam estimativas objectivas de prognóstico para auxiliar os profissionais que seguem estes doentes a avaliar e aconselhar os doentes e as suas famílias sobre o significado desta doença, as suas consequências e a utilidade da realização do tratamento.

A identificação de grupos de risco elevado para o incumprimento do tratamento que possam necessitar de apoio adicional para aderir a dieta deverá também contribuir para maximizar os efeitos potenciais do Programa Português de Rastreio Neonatal.