ISPUP; Universidade do Minho; Unidade de Investigação e Desenvolvimento Cardiovascular (UIDC/FM/UP); Faculdade de Ciências da Universidade do Porto; ICVS/3B's - Laboratório Associado
Estudos epidemiológicos mostraram que os doentes com Diabetes Melitus (DM) apresentam um risco três vezes superior dedesenvolver tuberculose (TB) ativa, o que estabelece uma relação entre ambas. Dado que a DM está a aumenta rapidamente,mesmo em países em desenvolvimento, onde a exposição à tuberculose é mais provável, torna-se um sério risco ao controlo deTB. Um outro aspeto preocupante relaciona-se com a observação de que os doentes diabéticos apresentem um maior tempo deconversão de cultura positiva e taxas superiores de não resposta ao tratamento da TB.
Atualmente, as estratégias propostas para melhorar o controlo da TB incluem intervenções em grupos de risco específicos.Torna-se assim necessário identificar e caracterizar os fatores que determinam o risco de TB para desta forma direcionar osrecursos e as intervenções para os grupos mais suscetíveis de contrair e transmitir TB.
No que respeita à DM, e às possíveis razões do observado aumento de suscetibilidade à TB, que podem passar porpredisposição genética e/ou por fatores sociais, é de realçar que se observou que entre os doentes diabéticos a TB surgepredominantemente em indivíduos com uma concentração de hemoglobina A1c (HbA1c) superior a 7% (ou seja, em indivíduosque não estão adequadamente controlados para a DM). Note-se que estudo em doentes diabéticos se verificou uma correlaçãodireta entre a hiperglicemia crónica e alterações no sistema imunológico. De facto, tem-se acumulado evidência que mostraque inflamação ligeira crónica e ativação do sistema imunológico inato estão implicadas na patogénese da TB potencialmentecomprometendo a capacidade de resposta a patogénicos. Há duas características bem definidas do sistema imunológico,frequentemente presentes em doentes DM, que podem ser determinantes na suscetibilidade acrescida à TB:
1-Metabolismo de eicosanóides alterado: a produção adequada de eicosanoides, particularmente de leucotrienos (LT) e deprostagladinas (PG), é essencial para o estabelecimento de uma resposta imunológica inata protetora. Alteração nos níveis dealgumas destas moléculas (PGE2 e LTB4; ver anexo2) está claramente associada à morte de macrófagos infetados e/ouneutrófilos por necrose em vez de por apoptose, o que atrasa o estabelecimento de uma resposta protetora contra TB. A produção destas moléculas está desregulada em doentes com DM.
2-Produção desregulada de citocinas: a produção excessiva de citocinas pro- nflamatórias tem sido repetidamente descrita emdoentes com DM. Apesar da produção destas citocinas ser essencial para o estabelecimento de uma resposta imunológicaprotetora contra TB, em excesso sabe-se que é deletéria por promoção do crescimento bacteriano.
Objetivos
Estudar de que forma as alterações do sistema imunológico dos doentes com DM pode interferir com a resposta a antigéniosmicobacterianos e de que forma esta se correlaciona com o aumento de suscetibilidade destes doentes em desenvolverem TBativa, com a demora na conversão da cultura e na eficiência do tratamento.
Participantes e medidas
O estudo incidirá em quatro grupos de indivíduos: saudáveis, apenas com DM, apenas com TB e com DM e TB. Ascaracterísticas sociodemográficas, os fatores de risco conhecidos associados a TB e a DM e o índice de massa corporal serãodocumentados na altura do recrutamento para o estudo. A presença de HIV será monitorizada por análise sanguínea. A presença de TB latente será avaliada pelos testes da tuberculina e do IFNg. Será efetuado um estudo detalhado do perfilglicémico e lipídico de todos os indivíduos. Por fim, serão investigados parâmetros específicos da resposta imunológica aestímulos com antigénios micobacterianos: a produção de LTB4 e de PGE2 por neutrófilos e macrófagos, a razãonecrose/apoptose destas células, e o perfil de citocinas produzidas pelos leucócitos periféricos.
Na região norte de Portugal há 23 centros de atendimento para TB que diagnosticam e tratam cerca de 1000 novos doentespor ano. Todos estes centros foram contactados e 20 já anuíram em participar no estudo. Nestes centros todos os doentes comTB com idade superior a 18 anos serão prospectivamente identificados (a presença de diabetes será estabelecida aquando dorecrutamento). O diagnóstico de TB será baseado no isolamento de Mycobacterium tuberculosis. Os indivíduos saudáveis e osdoentes diabéticos sem suspeita de TB serão selecionados aleatoriamente das listas dos médicos de família dos centros desaúde da mesma área dos centros de atendimento de tuberculose.
O estudo que aqui se propõe originará evidência que pode levar a que se proponham medidas de intervenção específicas emdoentes diabéticos de modo a prevenir e/ou tratar a TB. Compreender os mecanismos que dificultam o tratamento de TB nestes doentes permitirá adotar as medidas clínicas adequadas para melhorar o sucesso das terapias.